Kombinasi terapi Sebagai Obat Antihipertensi

Kombinasi terapi Sebagai Obat Antihipertensi : Secara klinis permasalahan efek samping terkait dengan dosis mungkin dapat dipecahkan dengan pengenalan tentang low-dose obat kombinasi untuk first-line terapi antihipertensi. 

Keuntungan potensiallow-dose kombinasi antihipertensi adalah; 

Potensi kemanjuran 

Ketergantungan atau efek synergistic 

Tidak ada peningkatan respon dengan satu komponen 

Kurangi dosis satu atau kedua komponen 

- Lebih sedikit efek samping dose-dependent, misalnya lebih sedikit kehilangan  kalium ketika p-blocker dikombinasikan dengan 6,25 mg dosis HCTZ 

- Pemenuhan kebutuhan pasien yang ditingkatkan 

Lebih baik dengan dua obat dosis tetap atau satu obat dosis yang tinggi. 

Data terbaru menunjukkan awal terapi untuk hipertensi sering melibatkan penggunaan calcium channel blockers dan angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitors. Suatu biaya lebih rendah, first-line therapy untuk penanganan hipertensi adalah kombinasi low­dose p-blocker dan diuretik, suatu altematif yang banyak digunakan. P-blockers dan diuretik telah menununjukkan dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas dalam klinis jangka panjang. Pengalaman dengan obat ini menimbulkan efek aditif, kemanjuran dan keselamatan, kemampuan hemodinamik, kemampuan untuk menghindari toleransi obat, dan potensi untuk once-daily dosing. 

Keuntungan low-dose potensial p-therapy blocker/diuretik; 

§ Pengalaman jangka panjang menunjukkan keselamatan, 

perubahan toleransi 

Potensi untuk once-daily dosing 

JNC VI mengesahkaan sebagai first-line therapy 

Mengurangi tekanan darah melalui mekanisme berbeda 

Kemanjuran, ketiadaan 

Efek aditif Antihypertensive 

Efek gangguan hemodynamik 

Hindari efek samping p-blocker 

Hindari efek samping thiazide diuretik 

Memperkecil efek kurang baik pada metabolisme lipid dan glukosa 

Sediakan kemanjuran dengan mengabaikan umur, latar belakang kesukuan, jenis kelamin, dan status merokok. 

JVC VI = Sixth Report of the Join National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure Adapted. 

Kombinasi Bisoprolol dan Hydrochlorothiazide (LODOZ) menawarkan suatu cara untuk memecahkan permasalahan efek samping terkait dengan dosis. Once-daily LODOZ adalah multimechanism agen yang pertama dikembangkan untuk memaksimalkan kemanjuran terkait dengan dosis, dosis rendah cardioselective β-blocker adrenergic Bisoprolol (2.5,5 atau 10 mg) dengan suatu dosis rendah (6,25 mg) hydrochlorothiazide (HCTZ). Penggunaan yang bersama menyebabkan kecanduan tetapi disertai dengan manfaat yang klasik β-blocker dan diuretic dan profil efek samping dapat diperbandingkan dengan placebo. 

Penggunaan dosis rendah dua obat dari kelas berbeda membantu ke arah mencapai kemanjuran dan mengurangi efek samping terkait dengan dosis. Dasar pemikiran ilmiah untuk pendekatan ini dinyatakan oleh Epstein dan Bakris: "... jika dosis rendah dua antihipertensi dengan tindakan berbeda lalu dikombinasikan dapat memperkecil dose-dependent yang menimbulkan efek kurang baik, karena itu dosis lebih kecil digunakan untukmencapai target". LODOZ sebagai first-line therapy untuk penanganan hipertensi menghadirkan sebagai terobosan barn dalam manajemen hipertensi. 

Kemanjuran LODOZ 

Secara klinis, sudah jelas manfaat LODOZ pada pasien. Dalam studi pada sedikit pasien menarik dari LODOZ terkait dengan ketiadaan potensi atau ketiadaan toleransi. LODOZ telah terbukti efektif, dapat mengurangi tekanan sistolik dan diastolik. Perbandingan LODOZ dibandingkan dengan Amlodipine dan Enalapril menunjukkan bahwa pemakaian LODOZ terdapat pengurangan pada tekanan darah diastolik dibandingkan dengan Enalapril dan Amlodipine. Hasil mengesankan ini adalah dengan mengabaikan umur, ras, ataujenis kelamin. 

Bukti pressure-lowering efek dari LODOZ telah didemonstrasikan, pada percobaan multi senter klinis (1 multifaktorial, 1 konfirmasi, dan 2 komparatif) menyertakan 1.600 pasien dengan mild-to-moderate hipertensi. Percobaan multifaktorial dan konfirmasi mempunyai sasaran yang berikut: 

1. untuk menentukan low-dose HCTZ ( 6,25 mg) dengan menambah Bisoprolol yang mempunyai efek pressure-lowering; 
2. untuk menentukan dosis efektif yang paling rendah dimana obat dapat mencapai target klinis. 

Komparatip studi dirancang; 

1. untuk menyelidiki apakah dosis rendah dua obat bisa mengendalikan hipertensi dan mengurangi efek samping terkait dengan dosis; 
2. untuk dibandingkan profil keamanan dan kemanjuran antara LODOZ dengan Amlodipine dan Enalapril. 

Studi multifactorial dan konfirmasi 

Studi pertama sangat penting, suatu double-blind, dosis sesuai efek pada tekanan darah, diastolic (DBP) dan tekanan darah systolic (SBP) telah dilakukan pada 512 pasien yang rnenerima 12 perawatan dalam 12 minggu. Subjek adalah randomized untuk menerima once-a-day placebo, Bisoprolol fumorate monotherapy (2,5, 10, 40 mg), HCTZ monotherapy (6, 25, 25 mg), atau salah satu dari enam dosis Bisoprolol fumarate dan HCTZ yang diberikan bersama-sama. 

Bisoprolol dan HCTZ memperlihatkan efek kecanduan 

Efek Bisoprolol dan HCTZ terbukti menyebabkan kecanduan berkenaan dengan pengurangan tekanan diastolik dan systolik. Fishman dkk; menggunakan suatu desain multifaktorial untuk mengevaluasi efektivitas dan keselamatan dosis LODOZ yang berbeda dengan placebo. Suatu total 512 pasien dengan mild to moderate hipertensi adalah randomized untuk once-daily perawatan dengan Bisoprolol (0, 2,5, 10, atau 40 mg), HCTZ (0, 6, 25, atau 25 mg), atau kombinasi keduanya. Hasil menunjukkan suatu penurunan bermakna pada tekanan darah ketika HCTZ ditambahkan dengan Bisoprolol; lebih lanjut, dosis HCTZ 6,25 mg dihubungkan dengan timbulnya hipokalemia dan hiperuricemia dibandingkan dengan yang dosis 25 mg HCTZ. 

Studi yang kedua, suatu double-blind, 4 minggu percobaan placebo-controlled (n=547) disajikan oleh efek penurunan tekanan darah LODOZ 5 mg. Pokok adalah randomized untuk menerima once-a-day placebo atau salah satu dari tiga terapi: 25 mg HCTZ, 5 mg Bisoprolol fumarate, atau LODOZ 5 mg. 

Studi multifactorial dan konfirmasi dibandingkan terhadap Bisoprolol tunggal, efek kecanduan 6,25 mg HCTZ adalah suatu multimechanism terapi, kisaran antara 13% sampai 20% yang tergantung pada Bisoprolol fumarate. Dengan begttu prosentase meningkat 24 jam setelah dosing adalah 61 %,73% dan 80% untuk LODOZ 2,5,5 dan 10 mg dosis, berturut-turut. Di dalam studi efek pengobatan telah digambarkan tingginya DBP :S 90 mmHg atau berkurang dari baseline 2: 10 mmHg, diukur 24 jam setelah dosing. Dengan perbandingan placebo penurunan berkisar dari 23% untuk 27%. Lagi pula, efek multimechanical therapy menyebabkan kecanduan untuk semua dosis, dengan pengurangan bermakna dari awal DBP dan SBP. 

Setelah 3 sampai 4 minggu terapi, data menunjukkan bahwa tingkat ketaatan lebih baik untuk pasien yang diberi LODOZ 2,5 mg, 5 mg, dan 10 mg dibanding placebo. Semua terjadi pengurangan lebih besar dari awal DBP dan SBP dibanding placebo dalam studi keduanya. Dalam studi konfirmasi, semua kelompok studi DBP dibandingkan dengan placebo ( P<O,Ol) LODOZ digunakan sebagai obat yang lebih baik pengurangan SiDBP dibandingkan dengan pasien yang diberi Bisoprolol fumarate 5 mg atau HCTZ 25 mg tunggal (P=0,02 dan P<O,Ol, berturut-turut). Rata-Rata nilai DBP lebih besar untuk pasien yang diberi Bisoprolol fumarate 5 mg dibanding HCTZ 25 mg saja (P=0,03). Ni1ai LODOZ adalah konsisten, dengan mengabaikan latar belakang pasien kesukuan, usia, atau merokok maupun jenis kelamin. Fakta bahwa LODOZ adalah efektif pada pasien yang berkulit hitam dan lebih tua adalah penting, karena kelompok kedua-duanya sukar untuk diterapi dengan β-blockers. 

Efektif kontro/ 24-hour 

Bukti yang menguatkan 24-hour antihipertensi tentang kemanjuran LODOZ sendiri menyertakan 36 pasien mild-to-moderate. Data dikumpulkan dalam 2 dan 4 minggu terapi, mengungkapkan LODOZ 5 mg menyebabkan secara konsisten pengurangan (P<O,Ol) systolik dan diastolik diatas 24 jam tanpa bertentangan dengan 24­hour variasi sirkadian tekanan darah. Tekanan darah diastolikdan Systolik menurun dibandingkan dengan awal24-hour (P<O.OI), sepanjang siang dan malam hari (P<O,OI), dan akhir 2 jam (P<0.05) sebelum dosis yang berikutnya. 

Studi Komparatif 

Beberapa studi komparatif secara klinis telah dilakukan untuk menguji keamanan dan kemanjuran LODOZ dengan obat antihipertensi lain. LODOZ dievaluasi dibandingkan terhadap Amlodipine dan ACE-inhibitor Enalapril. Suatu studi double­blind, paralel khusus membandingkan keamanan dan kemanjuran LODOZ terhadap Amlodipine pada pasien ~ 60 tahun dengan hipertensi systolik terisolasi menunjukkan kemanjuran LODOZ dalam kelompok umur juga. Suatu studi randomized double-blind lebih lanjut membandingkan LODOZ dengan Losartan tung gal atau kombinasi dengan HCTZ, dan Placebo. 

1. Perbandingan dengan Amlodipine dan Enalapril 

Studi Neutel et al; dan Prisant et al; mendisain untuk membandingkan kemanjuran 

dalam DBP, SBP dari baseline kepada akhir studi, dan profil efek sampingan pada pasien mild-to-moderate hipertensi terapi dengan LODOZ, Enalapril, Amlodipine. Neutel juga memakai suatu placebo. Suatu pertimbangan klinis penting adalah waktu dimana penilaian klinis diambil. Penilaian studi ini telah dilakukan pada akhir dosis interval. Dua percobaan ini mencakup populasi pasien yang sarna dengan disain studi serupa. Sebagai tambahan keduanya juga mengevaluasi data untuk menilai keamanan dan kemanjuran obat dan kelainan seksual. 

Kedua studi adalah randomize, double-blind, parallel-group dose-escalation yang membandingkan LODOZ (2,5, 5, dan 10 mg q.d.) dengan Enalapril (5, 10 mg q.d., 10 mg b.i.d. [percobaan pertama], 5,10,20 mg q.d, dan 20 mg b.i.d. [percobaan kedua] dan Amlodipine (2,5,5, atau 10 mg q.d.) pada pasien mild-to-moderate hipertensi; studi yang kedua juga dengan suatu placebo. Studi yang pertarna terdiri dari 4-5 minggu periode, 4 minggu double-blind periode titrasi dosis, 8 minggu tahap pemeliharaan, dan 1 minggu untuk memastikan kearnanan obat. Pengobatan bisa ditingkatkan dosis diukur pada waktu 2 minggu interval setelah randomisasi sampai DBP : S 90 mmHg. Dosis serupa studi yang kedua, dengan penambahan placebo dan Enalapril dosis tinggi (20 mg b.i.d.) bagaimanapun, studi perbandingan yang kedua telah dilakukan selama 23 minggu, dengan 4 sampai 5 minggu periode bebas diikuti oleh 6 minggu, double-blind tahap titrasi dan 12 minggu, dua tahap pemeliharaan. Awal tahap pemeliharaan, pasien tinggal pada dosis yang sarna sarnpai 6 minggu. Setelah 6 minggu, pasien dengan DBP :S 95 mmHg dikeluarkan dari studio Sebagai konsekwensi, studi yang kedua mempunyai suatu ekstra 4 minggu dalam tahap pemeliharaan dosis. Evaluasi dilakukan terhadap data awal studi sampai perawatan 12 minggu digunakan untuk analisa kearnanan dan kemanjuran . 

Rata-Rata DBP, SBP, HR tiga kunjungan yang terakhir single-blind, placebo periode digambarkan sebagai data dasar. Titikakhir utama analisa kemanjuran adalah perubahan data dasar ke minggu 12 pada DBP. Titik akhir lain kemanjuran mencakup perubahan data dasar ke minggu 12 pada SBP dan HR. Analisa Kemanjuran adalah intent-to-treat basis dan mencakup semua pasien randomized sepanjang double-blind tahap studio Kedua studi dirancang untuk pengujian efek LODOZ pada sub-sub kelompok, dan pasien dibuat stratifikasi ras (hitam melawan tidak hitarn), umur < 60 tahun melawan 2: 60 tahun), dan jenis kelarnin (pria atau wanita). 

Total 736 pasien telah disaring untuk studi; 541 pasien dilakukan randomized double-blind studio Ada 153 pasien memakai LODOZ, 154 Amlodipine, 155 Enalapril, dan 79 placebo. Keseluruhan, 403/541 (75%) pasien menyelesaikan 12 minggu perawatan. Yang paling rendah tingkat penyelesaian adalah placebo (42%), dan yang paling tinggi LODOZ (90%); tingkat penyelesaian Amlodipine ( 78%) dan Enalapril (73%). 

Hasil studi 

Neutel Studi mengkonfirmasikan bahwa antihipertensi terapi dengan LODOZ dapat mengakibatkan penurunan tekanan darah lebih besar dibanding dengan higher-dose monotherapy. Setelah double-blind periode, perubahan systolik dan diastolik adalah ­14.5/-12.7 mmHg, -11.8/-9,9 mmHg, dan -1,1/-1,9 mmHg untuk LODOZ, Amlodipine, Enalapril, dan placebo berturut-turut. 

Pengurangan ketiga kelompok perawatan dibandingkan dengan kelompok placebo (p<O.OOI). Penurunan tekanan darah diastolik pasien LODOZlebih besar dari penurunan dengan Enalapril (p=0.002) atau Amlodipine (p=0.02). Tekanan darah Systolik menurun pada pasien LODOZ dibandingkan dengan Enalapril (p=0.03), tetapi tidak dibandingkan dengan Amlodipine (p=0.22). Respon terhadap DBP:S 90 mmHg atau penurunan DBP > 10 mmHg adalah 84% untuk LODOZ, 70% untuk Amlodipine, dan 52% untuk Enalapril, dan 24% untuk placebo. Low-dose kombinasi terapi dengan LODOZ nampak seperti suatu altematif efektif pada awaI pharmakoterapi untuk hipertensi. 

Studi PRISANT, tingkat respon adalah 71% untuk LODOZ, 69% untuk Amlodipine, dan 45% untuk Enalapril. Rata-rata penurunan darah sytolik/diastolik pressures dari baseline adalah 13.4/10.7; 12.8/10.2; dan 7.3/6.6 mmHg untuk LODOZ, Amlodipine, dan Enalapril berturut-turut, rata-rata berubah dengan Enalapril (p<0.01); walaupun once-daily dosing Enalapril dan dosis maksimum 20 mg menggunakan studi ini tidak optimal untuk obat ini. Studi ini mempertunjukkan dosis rendah LODOZ adalah sangat efektif. 

Hasil Gabungan Dua Studi 

Dalam analisa yang digabungkan 49°% LODOZ pasien menuju keberhasilan dan kendali pemeliharaan adalah dosis terendah (satu titrasi), sedangkan 30% pada Amlodipine, 26% pada Enalapril. Keseluruhan respon untuk LODOZ lebih baik dari pada placebo dan Enalapril, tetapi tidak dengan Amlodipine. Keseluruhan analisa kemanjuran yang didokumentasikan terlihat penurunan tekanan darah diastolik untuk LODOZ dibandingkan dengan Amlodipine, Enalapril, dan placebo. Penurunan tekanan darah systolik bermakna untuk LODOZ dibandingkan Enalapril dan placebo. 

Pengurangan Tekanan darah efektif pada pasien tua dan muda 

Prevalensi hipertensi meningkat sesuai umur. Menurut National Health and Nutrition Examination Survey III, 1988-1991, prevalensi hipertensi untuk yang tua 65 sarnpai 74 tahun adalah 72% untuk orang Amerika-Afrika, 53% untuk orang kulit putih, dan 55% untuk orang Amerika-Mexico. Dalam perccobaan klinis, tiga dosis LODOZ efektif mengurangi tekanan darah pada hipertensi pasien lebih tua. Penggunaan LODOZ low~dose therapi pada pasien lebih tua, mungkin mempunyai efek yang meningkat sebagai hasil perubahan yang fisiologi. 

Data dari D.S multicenter, percobaan placebo-controlled (n=1059), suatu analisa retrospektif dilakukan untuk menentukan keamanan dan kemanjuran LODOZ pada pasien < 60 tahun dibandingkan dengan pasien 2: 60 tahun. Kira-Kira sepertiga pasien kelompok perawatan adalah 2: 60 tahun (berkisar 28% - 43%). 

Subgroup analisa menunjukkan bahwa once-daily therapy dengan tiga dosis LODOZ sarna efektif menurunkan SiDBP dan SiSBP mengukur 24 jam setelah 3 sampai 4 minggu. Rata-rata penurunan SiDBP pada lebih tua (60 tahun) berkisar dari 10,9 sarnpai 13,4 mmHg; pasien lebih muda menunjukkan suatu cakupan dari 10,2 sampai 15,4 mmHg. Penurunan SiSBP pada pasien lebih tua bergerak dari 12,7 sampai 18 mmHg dan pada pasien lebih muda dari 14,4 sampai 15,4 mmHg. Penurunan serupa adalahjuga dilihat di SiHR. 

Joint National Committee menyarankan diuretik atau beta blockers sebagai obat pertarna untuk penggunaan antihipertensi dengan indikasi spesitik. Suatu tinjauan ulang pada pasien lebih tua menekankan bahwa percobaan perawatan hipertensi randomized selama 15 tahun kombinasi obat sering diperlukan untuk kendali tekanan darah sesuai target dan pengurangan penyakit vaskuler. Kebanyakan dari studi mendokumentasikan manfaat pressure-lowering dengan menggunakan diuretik sedikitnya 35% pasien. 

Banyak pasien lebih tua mungkin memakai dua atau tiga obat sebagai tambahan terhadap antihipertensi. Fixed-dose kombinasi mempunyai suatu keuntungan untuk yang lebih tua dimana dapat membantu meningkatkan kepatuhan dengan penyederhanaan obat therapi. 

Suatu analisa terbaru mendokumentasikan tekanan darah sistolik adalah suatu perarnal lebih baik suatu peristiwa kardiovaskuler dibanding tekanan darah diastolik. Studi yang menguji kombinasi therapi melaporkan penurunan lebih besar pada sitolik :Iibanding tekanan darah diastolik, ini berguna bagi yang lebih tua, di dalam mana tekanan darah sistolik sering meningkat disproportional.

Referensi

DEVIDOV ME, SINGH SP, Vlachakis ND, et al. Bisoprolol, a once-a-day ~-blocking agent for patients with mild to moderate hypertension.Clin. Cardiol.; 1994; 17(5): 263-268.

DE CARVALHO JGR, DUNN FG, LOHMOLLER G, et al. Hemodynamic correlates of prolonged thiazide therapy: comparison of responders and non- responders. Clin Phannacol Ther. 1977; 22:875-880.

HAUSLER G, et al. High ~1-selectivity and favourable Pharrnacokinetics as the outstanding properties of Bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol. 1986; 8 (supl 11):2.

HOLLINFIELD JW, SLATON PE. Thiazide diuretics, hypokalemia and cardiac arritmias. Acta Med Scand Suppl. 1981; 647:67-73.